Xénogreffes : quelles sont les avancées ?

Xénogreffes : quelles sont les avancées ?

En janvier, un patient américain a survécu deux mois après une greffe d’un cœur de porc. Une prouesse qui soulève aussi des questions éthiques. Pour Gilles Blancho, président de la Société de transplantation, les xénogreffes sont une voie de recherche parmi d’autres.

La transplantation d’un organe animal sur un humain avait-elle déjà été réalisée ?

Oui ! Au début du XXe siècle, les xénogreffes ont montré la faisabilité des transplantations, c’est-à-dire la possibilité de connecter un organe par ses vaisseaux aux vaisseaux d’un autre individu. Nous savions déjà que c’était techniquement possible mais les organes ont toujours été rejetés par le receveur. Pendant longtemps, des organes de primate ont été greffés. Un patient a vécu neuf mois avec un rein de chimpanzé en 1964, et en 1984 un bébé américain a survécu vingt et un jours à la suite d’une greffe de cœur de babouin.

Malgré le décès du patient, cette première est considérée comme un succès. Pourquoi ?

Pour la première fois, un cœur de porc génétiquement modifié a été greffé sur un humain, sans rejet hyperaigu – celui qui survient en quelques minutes. Un succès obtenu grâce à la recherche : en 2016, des babouins ayant reçu un cœur de porc en position hétérotopique (hors du thorax : le cœur bat mais n’assure pas le pompage du sang) ont survécu trois ans. Deux ans plus tard, une équipe de Munich (Allemagne) a transplanté des cœurs porcins en position orthotopique (à l’intérieur de l’abdomen) et les singes ont survécu six mois. Après ces expérimentations, l’opération menée en janvier représente une première réussite. Débouchera-t-elle sur le développement des xénogreffes ? Je n’en suis pas certain.

Pourquoi un greffon, humain ou animal, est-il rejeté par notre système immunitaire ?

Notre organisme est capable de différencier le non-soi du soi grâce à des molécules présentes à la surface de nos cellules, les antigènes (ou HLA). Ces derniers forment un marqueur d’identité propre à chacun (seuls les vrais jumeaux ont les mêmes). L’organisme reconnaît le greffon comme du non-soi et enclenche une réponse immunitaire, que les médicaments antirejet bloquent. Des patients vivent pendant trente ou quarante ans avec un greffon grâce aux traitements qu’ils prennent à vie. Avec la xénogreffe s’ajoute une incompatibilité de molécules due à la différence d’espèces. Nous avons en effet des anticorps naturels préformés dirigés contre les gènes d’origine mammifère. Ils nous protègent contre les zoonoses, mais en cas de greffe d’un organe animal ils engendrent un rejet. En enlevant les cibles de ces anticorps, on s’assure que le greffon n’est pas attaqué, au moins pendant les premières semaines.

Quelles modifications génétiques le cœur de porc a-t-il donc subies ?

Le cœur a été modifié de plusieurs façons. Trois gènes du tissu porcin contre lesquels nous possédons des anticorps ont été invalidés, grâce aux techniques d’édition du génome. Un quatrième gène a été inactivé, le récepteur de l’hormone de croissance. En effet, ces porcs grandissent vite. Et il fallait éviter que le cœur implanté continue à croître et se retrouve écrasé dans la cage thoracique. Enfin, six gènes humains ont été insérés pour aider à protéger le greffon, notamment des gènes qui bloquent les anticorps.

Pourrait-on greffer d’autres organes ?

Potentiellement oui, mais des obstacles subsistent. Ainsi, le foie fabrique beaucoup de protéines, comme l’insuline, qui circulent dans l’organisme et deviendraient des cibles pour nos anticorps. On pourrait envisager ce type de greffe dans des situations d’urgence, par exemple en cas d’hépatite fulminante, lorsque nous n’avons que quelques heures pour transplanter. Un foie porcin, non implanté dans le thorax, pourrait pallier le manque en attendant de trouver un foie humain compatible. Côté rein, les expérimentations ont montré que des organes porcins (greffés chez des babouins) assurent correctement l’épuration du sang. Le poumon, quant à lui, fait partie des organes fortement rejetés par l’organisme. Et la différence d’anatomie pose problème : cet organe pourrait-il bien fonctionner avec un mouvement vertical alors que chez l’animal il s’expand horizontalement ?

Pourquoi a-t-on implanté un cœur de porc et non de primate, plus proche de nous génétiquement ?

Depuis plusieurs années, il a été décidé de renoncer à l’utilisation du primate à cause de la grande proximité d’espèce et du risque conséquent de transmission de virus endogènes, qui pourraient se recombiner avec le génome humain. C’est ce qu’il s’est passé avec le VIH, qui s’est transmis du chimpanzé à l’homme au milieu du XXe siècle. Par ailleurs, la recherche expérimentale a montré que les cœurs de porc implantés dans le thorax de babouins fonctionnent bien.

Comment éviter la transmission de virus porcins aux humains ?

Il est indispensable de travailler avec des animaux élevés dans des animaleries en conditions aseptiques et sélectionnés très jeunes pour s’assurer qu’ils n’aient pas été en contact avec une flore pathogène. Même si le risque est moins élevé qu’avec le primate, des rétrovirus inscrits dans le génome du porc pourraient se recombiner avec le génome humain. Grâce à la technique CRISPR-CAS 9 [qui permet de couper, remplacer, inactiver, modifier un gène, ndlr], une équipe allemande a pu invalider les séquences rétrovirales endogènes connues.

Ces xénotransplantations soulèvent aussi des questions éthiques…

Avons-nous le droit d’intervenir sur le patrimoine génétique de l’animal et de l’exploiter pour se soigner ? Ce sont des questions fondamentales. Nous utilisons l’animal depuis des millénaires pour nous nourrir, et les conditions d’élevage industriel ne sont pas très éthiques. Nous en servir à des fins de santé ne me choque pas. Par ailleurs, il ne s’agit pas de transformer le porc, de jouer l’apprenti sorcier, mais de recourir à quelques individus de souches rares, qui deviennent de fait des biomédicaments.

Face à la pénurie d’organes, quel espoir représentent ces xénogreffes ?

Les xénotransplantations sont une voie de recherche parmi d’autres. Pour le cœur, les médecins disposent aujourd’hui d’alternatives comme l’assistance circulatoire, une pompe accrochée à la ceinture qui permet de pallier la défaillance de l’organe. Et les cœurs artificiels, malgré des problèmes techniques à résoudre, représentent une solution d’avenir. Il faudra donc prouver que les bénéfices d’une xénogreffe dépassent ce qui existe. Pour le rein ou le poumon en revanche – où un organe artificiel est bien plus compliqué à fabriquer –, il y a un vrai intérêt à continuer la recherche sur les organes d’origine animale.

La science avance aussi sur la régénération d’organes ou sur les organes bioartificiels…

Oui, pour ces derniers, il s’agit de partir d’un organe, de le vider de ses cellules et d’y faire pousser des cellules dérivées de cellules souches du receveur, afin d’obtenir un organe immunocompatible. En 2016, des cœurs humains prélevés sur des défunts ont été recellularisés avec des cellules issues de cellules souches et ils ont recommencé à battre (en laboratoire). Un animal pourrait devenir un bioréacteur : des scientifiques japonais travaillent sur des animaux porteurs d’organes constitués de cellules humaines que l’on pourrait transplanter à des patients. D’autres pistes concernent la régénération des organes lésés, à partir des cellules souches. Tout cela est encore expérimental. Mais il se peut que la percée dans la recherche sur les cellules souches ou la régénération aille plus vite et que les xénogreffes se retrouvent dépassées. Il reste encore beaucoup de voies à explorer.

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